Thesis supervisor: László Harsányi
Location of studies (in Hungarian): SE I. sz. Sebészeti Klinika Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
A bél fala testünk egyik legjelentősebb védelmi vonala, mely meghatározó szerepet játszik a külvilág felől érkező idegen antigének felismerésében, kiszűrésében. Ennek megfelelően itt a legintenzívebb a szervezet immunvédekezése. A bélben fiziológiás körülmények között is nagy számban jelen lévő neutrophil leukocyták (Peyer plakkok), illetve egyéb celluláris és humorális immunmechanizmusok megakadályozzák, hogy a lumenben jelenlévő baktériumok és toxikus ágensek a bél falán átjutva a szervezetet megbetegítsék.
Különböző direkt és indirekt noxák (pl. ischaemiás károsodás, chemotherápiás hatás, malnutritios eredetű atrophia stb.) hatására a bélfal súlyos morphológiai és funkcionális károsodásokat szenvedhet. A bél számos sokk-mediátor forrása is lehet. A mucosa károsodása a permeabilitás növekedéséhez, a bél barrier funkciójának csökkenéséhez és így bakteriális transzlokáció kialakulásához vezethet. A lumenben lévő baktériumok és toxinjaik a szisztémás keringésbe kerülhetnek, ezzel stimulálva az immunrendszert. A portális vérben megjelenő baktériumok a májba jutva mozgósítják a Kupffer-sejteket. Az aktivált Kupffer-sejtek citokineket termelnek, növelve a gyulladásos mediátorok mennyiségét a véráramban. A bakteriális endotoxinok pedig a szisztémás keringésbe kerülve okozhatnak toxikus elváltozásokat, valamint a komplement rendszer, alvadási faktorok és gyulladásos sejtek aktivációját eredményezhetik.
Egyre több irodalmi adat bizonyítja a toll-like receptorok (TLR) szerepét az egészséges bél-nyálkahártya patogén ágensek elleni öröklött immunitásában. A szövetkárosodás keltette gyulladás kialakulásában jelentős szerepet tulajdonítanak e receptoroknak, különösen a TLR2 és TLR4 receptor típusoknak. A károsodott szövet szétesésekor felszabaduló endogén ligandok ugyanis aktiválják a TLR2 és TLR4 receptorokat, így patogének és immunsejtek hiányában is gyulladásos választ indukálhatnak. A bél azonban , a többi szervhez képest különlegesnek mondható a TLR2 és TLR4 receptorok tekintetében.. Míg a szív, vese, agy és máj TLR2 és TLR4 receptorainak gátlása előnyös például az ischaemiás-reperfúziós (IR) károsodások kivédésében, addig a bél esetében a TLR2 és TLR4 antagonisták hatása káros. Ezen kettősség oka kevésbé ismert, de feltételezik a bélben élő baktériumok szerepét. TLR2 és TLR4 receptorok folyamatosan azonosítják az endogén kommenzalizmusokat, steady-state állapotot kialakítva, mely esszenciális a mucosa védelmében, az exogén károsodásokkal szemben. Továbbá a TLR2 közvetlenül befolyásolhatja a bél-epithel barrier funkcióját is.
A mucosa súlyos fokú károsodása figyelhető meg a bélnyálkahártya különböző etiológiájú keringési zavaraiban. Az akut intestinalis ischaemia, mint sürgősségi hasi kórkép meghatározó szerepet játszik a sebészeti és traumatológiai betegek mortalitásában. Ugyan az akut hasi katasztrófák csupán 1-2%-ban mutatható ki elsődleges mesenteriális okklúzió, jelentőségét mégis az adja, hogy az állapot mortalitása elérheti a 60-80%-ot és ez az arány a javuló szupportív terápiás lehetőségek ellenére sem mutatott jelentős mértékű változást az utóbbi 20 évben.
A bél vérellátásának megszűnése ischaemiás károsodást hoz létre, amely a metabolikusan rendkívül aktív szövet esetén gyorsan kialakul. Paradox módon a keringés újbóli megindulása olyan eseménysort indít el, amely további sejtártalmakat eredményez. Ezt reperfúziós károsodásnak nevezzük, mely mértéke gyakorta meghaladja az eredeti ischaemiás inzultusét.
Az ischaemiás-reperúziós (IR) károsodás kezdetén akut gyulladásos válasz mutatható ki. A folyamat legsúlyosabb következménye egyrészt az érintett bélszakasz azonnali súlyos károsodása, másrészt a szisztémás gyulladásos válaszreakció (SIRS) kibontakozása. A reperfúzió során ugyanis rövid idő alatt igen jelentős mennyiségű fehérvérsejt aktivációja következik be, reaktív oxigén gyökök (ROS) és gyulladásos cytokinek szabadulnak fel, melyek a keringésbe kerülve szisztémás gyulladást akár sokszervi elégtelenséget is létrehozhatnak. A nyálkahártya károsodás következtében kialakuló bakteriális transzlokáció endotoxeamiához, bakteriaemiához vezet, mely a generalizálódó gyulladás további progresszióját eredményezi, ezért a bélrendszert a sokszervi elégtelenség motorjaként is gyakran említik.
Az utóbbi évek kutatásai alapján a szervezetben legnagyobb mennyiségben jelenlévő aminosav, a glutamin, mint energiaforrás meghatározó szerepet játszik a magas metabolikus aktivitású sejtek, így az enterocyták és immunsejtek működésében. A szervezet ugyan jelentős glutamin tartalékkal rendelkezik, kritikus állapotú betegekben azonban esszenciális AS-ként viselekedvén szintje kifejezett mértékben lecsökken, mely az immunrendszer diszfunkciójához és a bélnyálkahártya morfológiai és funkcionális károsodásához vezet. Ez a jelenség a mortalitás növekedését eredményezheti. A glutamin antioxidáns hatása régóta ismert. Megfigyelések szerint a glutaminnak esszenciális szerepe van a szervezet sejtjeinek redox homeosztázisának fenntartásában, habár önmaga nem bír antioxidáns potenciállal. Molekuláris vizsgálatok bebizonyították, hogy a glutamin részese a glutation bioszintézisének, így moduláló hatással van az antioxidáns védekezési rendszer működésére. Ismert tény, hogy glutamin deplécióban nem tartható fent a normális glutation szint, így a sejtek antioxidáns kapacitása is jelentősen csökken, vagyis glutamin-hiányban szenvedő sejtek sokkal érzékenyebbek az I-R károsodásokban is meghatározó szerepet játszó oxidatív ártalmakra. A legújabb kutatások alapján antioxidáns potenciálja mellett a glutamin immunmoduláló hatással is rendelkezik. A glutamin, mint alternatív energiaforrása nélkülözhetetlen az immunrendszer sejtjeinek - elsősorban a neutrophilek, macrophagok és lymphocyták - optimális funkciójához. Hatására fokozódik a lmphocyták proliferációja, antitest termelése, a macrophagok cytokin produkciója, a neutrophilek phagocyta aktivitása. Mindezek következtében glutamin parenterális adása kedvezően befolyásolhatja az intenzív ellátásban részesülő betegek életkilátását.
Korábbi kísérleteink bebizonyították, hogy a glutamin előkezelés képes mérsékelni mind máj, mind bél IR károsodását, valamint a lokális elváltozások progressziója során megjelenő szisztémás gyulladásos reakciót patkány modellben. Célunk a glutamin előkezelés különféle aetiológiájú vékonybél károsodásokra kifejtett molekuláris és immunmoduláns hatásának további preklinikai vizsgálata, valamint megelőző eredményeink alapján a glutamin protektív hatásának klinikai tesztelése akut mesenteriális okklúzió műtéti megoldása során.
Login
