Thesis supervisor: Monika Csóka
Location of studies (in Hungarian): SE Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
Az akut limfoid leukémia (ALL) a leggyakoribb malignus megbetegedés gyermekkorban. Mivel a hagyományos terápiával a gyermekek 20-30%-ánál nem sikerül teljes gyógyulást elérni, hanem csak a minimális reziduális betegség (MRD) állapotát. A betegek sikeres kezelésének egyik legfőbb akadály a tumorsejtek kemoterápiával szembeni rezisztenciája. A másik akadály pedig, különösen a többször recidivált betegeknél jelentkező belszervi toxicitás, amely a további inetnziv kemoterápiás kezelést gátolhatja. Emiatt új diagnosztikus és terápiás eljárások kidolgozására van szükség.
A legújabb daganatellenes gyógyszerkutatások egyre inkább a kóros sejtekben aktivált jelátviteli útvonalakat veszik célba. Az újonnan kifejlesztett vegyületek proliferáció gátló, sejtpusztító hatásait/tulajdonságait kihasználva az eddig alkalmazott kemoterápiás szerek hatásossága is fokozható. Gyakori, hogy bizonyos, már ismert hatásmechanizmusú – akár nem daganatos betegségekben már sikerrel alkalmazott – gyógyszerek (molekuláris) támadási pontját feltérképezve felmerül, hogy az érintett jelátviteli út befolyásolása daganatellenes hatása a terápiában is hasznosítható lehet.
Az utóbbi években egyre nagyobb figyelem irányul pl. az mTOR kináz központi szabályozó szerepére a citokinek és növekedési faktorok jelátviteli folyamataiban. Az mTOR Ser/Thr kináz a fehérjetranszláció egyik legfontosabb szabályozója, ezen keresztül fontos eleme a sejtciklus, sejtproliferáció szabályozásának és az antiapoptotikus fehérjék termelésének is. Az mTOR számos jelátviteli folyamatban aktiválódik növekedési faktor, hormon, mitogén és aminosav stimulációt követően. Aktivációját követően legfontosabb targetjeit, a 4EBP1 és p70S6K fehérjéket foszforilálja. A 4EBP1 foszforilációja után transzlációs iniciációs faktorok szabadulnak fel (EIF4, EIF2), míg a p70S6K az S6 riboszomális fehérje aktiválásával segíti a fehérje szintetizáló apparátus működését.
A daganatos transzformáció során számos kórosan működő citokin/növekedési faktor útvonal szerepe ismert vált ismertté, többek között a lymphoid eredetű daganatok esetében is (ALL-ben pl. EBV függő STAT vagy IGF, IL7 függő PI3K/Akt aktiváció). A pmTOR függő p70S6K aktivitásának szerepe felmerült az IL7 mediált malignus lymphoblastok túlélésében is.
A rapamycin, amely az mTOR kináz (transzplantációs immunszupresszióból jól ismert) gátlója, in vitro proliferáció gátló, apoptózis indukáló hatásúnak bizonyult néhány rágcsáló és humán ALL sejt esetében. Számos egyéb daganattípus esetében is felmerül a rapamycin ilyen hatásainak a jelenlegi terápiát kiegészítő, lehetséges pozitiv hatása (etopozid-rezisztens leukémiasejteken a rapamycin kezelés csökkenti vagy felfüggeszti a rezisztenciát; melanomasejtek esetében a rapamycin segíti a doxorubicin hatását in vitro; AML esetében klinikai fázis kísérletek zajlanak a rapamycin terápiás bevonására). Annak megítéléséhez azonban, hogy egy hatásosnak remélt terápia rapamycin kezeléssel kiegészülhet-e, még számos megelőző adatra, vizsgálatra lenne szükség. El kell dönteni, hogy mely betegek esetében várható, hogy a terápia kiegészítése jótékony hatású lehet, esetleg mely esetben lenne mindenképpen szükséges a terápia kiegészítése. (A rapamycin a jelenleg immunszupresszióban alkalmazott dózisok esetében is elég jól tolerálható, mellette más kemoterápiás szerek adagjait esetleg csökkenteni lehet.)
Vizsgálatainkban gyermekkori ALL-es betegek – a diagnózis és a terápia során – patológiai és egyéb vizsgálatokhoz nyert, a vizsgálatokban fennmaradó csontvelői és perifériás vér mintáit, valamint ALL sejtvonalakat használva vizsgálnánk az mTOR kináz aktivitás befolyását a konvencionális terápiákra.
Login
