Thesis supervisor: Henriett Butz
Location of studies (in Hungarian): SE Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
A neuroendokrin daganatok definíciószerűen a szervezetben diffúzan elhelyezkedő neuroendokrin sejtekből kiinduló neopláziák. Lokalizáció alapján a két fő csoport a gastro-entero-pankreatikus rendszer (GEP-NET) és a tüdő endokrin sejtjeiből kiinduló tumorok, de gyakorlatilag bármely szervben (pl. thymus, ovárium) kialakulhatnak. 2016-tól a hypophysisadenomákat is a neuroendokrin daganatok közzé sorolják (PitNET: pituitaryneuroendocrine tumor). A neuroendokrin daganatok WHO klasszifikációja a stádiumon (grade-en) alapul (G1, 2, 3), melyet a mitózisok száma és a Ki-67 index alapján határoznak meg. Funkcionális szempontból megkülönböztetik a hormont termelő és inaktív daganatokat.
A daganatok által esetlegesen termelt hormonok (pl. inzulin, glukagon, gastrin) adják a laboratóriumi diagnosztika alapját. Emellett a neuroendokrin (enterokromaffin) sejtek által szekretáltkromogranin A használatos tumormarkerként. A kromogranin A (CgA) egy 49 kDa molekulatömegű savas glikoprotein, melyet a neuroendokrin sejtek széles körben termelnek, granulumaikkal ürítik, és a vérből kimutatható. A keringő CgA-szintek pozitív korrelációt mutatnak az enterokromaffin típusú sejtek tömegével. A CgA mérésre alkalmazott tesztek érzékenysége viszonylag magasnak mondható (81%), de specificitása csak 27%. A specificitás növelése érdekében fontos, hogy a vizsgálat előtt ki kell zárni minden olyan betegséget, mely CgA-emelkedést okozhat (például a protonpumpa-inhibitor (PPI) kezelést, veseelégtelenséget vagy krónikus atrófiás gastritist).
A betegség kuratív terápiája a daganat sebészi eltávolítása, ami azonban nem mindig lehetséges a lokalizáció meghatározásának nehézsége miatt. Amennyiben a daganat kimutathatóan expresszálszomatosztatin receptort szóba jön a szomatosztatin receptor antagonista kezelés és peptid receptor radionuklid terápia (PRRT), melyek meghosszabbíthatják a túlélést, de sajnos nem tekinthetőek kuratív, végleges megoldásnak.
A daganatok kialakulásának oka nem tisztázott. Az újabb genomikai kutatások felvetik a kromatinremodelling és az epigenetikai szabályozás potenciális szerepét a patogenezisben.
Mindezek alapján a téma célkitűzése:
1.Neuroendokrin rendszer daganatainak patogenezisének vizsgálata genomikai és patobiokémiai módszerekkel.
• Különböző típusú neuroendokrin daganatok mRNSexpressziós profiljának vizsgálata és exomszekvenálás a daganatszövetből valamint perifériás vérből.
• A kapott adatok genomikai szintű elemzése útvonal és hálózatanalízis módszerekkel.
• Potenciális targetek további validálása fehérje szinten valamint a targetek funkcionális vizsgálata és in vitro sejtvonalon.
A mikroRNS-ek (miRNS) kis, fehérjét nem kódoló RNS molekulák, melyek szabályozó szerepe jól ismert a legkülönfélébb fiziológiás és pathológiás folyamatokban, többek között a endokrin rendszer betegségeinek patogenezisében is. Munkacsoportunk korábban kimutatta a miRNS-ek szerepét a hypophysis, a mellékvesekéreg vagy pankreászneuroendokrin daganatokkal összefüggésben. A kutatási téma következő célkitűzése:
2. A hormonok által szabályozott mikroRNS-ek vizsgálataneuroendokrin rendszer daganataiban
• A daganatok miRNS profiljának meghatározásával új szabályozó mechanizmusok feltárása.
• Neuroendokrin daganatokban a potenciálisan hormonok által szabályozott miRNS-ek azonosítása insilico módszerekkel (szekvencia és promóter analízis, transzkripciós faktor kötőhelyek vizsgálatával)
• Potenciális miRNStargetekvalidálásamRNS és protein szinten, valamint in vitro sejtkultúrás modell segítségével.
Login
