Thesis supervisor: Attila Marcell Szász
Location of studies (in Hungarian): SE. II. Sz. Patológiai Intézet Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
Az emlőrák és a prosztatarák a leggyakoribb daganatos betegségek a tüdődaganatok után. Az egész világon a nők összes daganatának 14.1%-a emlőrák, a férfiakban 14.4%-ban prosztatadaganat. Évente a világon az emlőrákos megbetegedés incidenciája 124.0 / 100.000 főre, azonban a társadalom elöregedésével (a leginkább érintett korosztály 55-65 éves) az emlődaganatos megbetegedés gyakoriságának további növekedése várható. Míg a prosztatadaganat incidenciája ennél is magasabb, 152.0 / 100.000 főre. A vastagbél és vesedaganatok előfordulása csökken a nyugati társadalmakban, de a kelet-európai populációban még mindig előkelő helyet foglalnak el (Howlander et al., 2013). Utóbbiak különös módon leggyakoribbak a cseh, olasz és magyar területeken. A Nemzeti Rákregiszter adatai szerint Magyarországon az emlőrák felismerésétől a daganatos halálig eltelt idő átlagosan több mint 14 évre becsülhető, köszönhetően a korszerű klinikai- és patológiai diagnosztikának és kezelésnek (Tusnády et al., 2008).
A szűrésen kiemelt vagy tünetet okozó daganatok korunk szakmai elveinek megfelelően biopsziás mintavétellel diagnosztizálhatók. Ennek eredményétől függően onkológus szakorvos vezetésével ún. onkoteam állítja fel a legelőnyösebb terápiás sémát egyénre szabottan. Az onkológiai paletta a betegség kezelésére széles, az egyes modalitások ára rendkívül változó. Az egyénre szabott terápia és a genomika térhódításával ma már elérhetőek genetikai alapú eszközök, amelyek a döntéshozásban nyújthatnak támpontot: emlődaganatokra Agendia Mammaprint (van 't Veer et al., 2002; van de Vijver et al., 2002), Genomic Health, Inc. Oncotype DX (Paik et al., 2004), Ipsogen Mapquant DX (Sotiriou et al., 2006) érhető el. Hátrányuk, hogy némelyikük fagyasztott tumorszövetet igényel, sokgénes eljárások, így igen drágán és speciális feltételek mellett elérhetőek. Ezért intenzív kutatás tárgyát képezik az egyszerűsített mintázatot felmérő eljárások (Ma et al., 2008; Toussaint et al., 2009).
CÉLKITŰZÉSEK
A) Az emlőrákos betegek kezelési tervének felállításakor a daganat differenciáltságának foka (grade) - amely szövettani értékelésen alapul - fontos tényező. Közepesen differenciált (grade 2) tumorok esetén a beteg prognózisa és a terápia eredményessége e tényező alapján nem becsülhető meg biztonsággal. A grade 2 carcinomák előfordulási gyakorisága 40-70% között változik, és besorolásukban a szakemberek közötti variabilitás is jelentős. Az emlődaganatok genetikai profiljának vizsgálata alapján a közepesen differenciált carcinómák két jól elkülönülő prognosztikai csoportra oszthatóak, amelyek a grade 1 és grade 3 tumorok genomikai grade profiljának (GGI) megfelelnek (Sotiriou et al., 2006). Előzetes tanulmányunkban megmutattuk, hogy az általunk előirányzott kifejeződési mintázat messzemenően alkalmas a „grade 2-es” emlőcarcinomák prognosztikai besorolására (Szász et al., 2013b), melyhez hasonló, azonban annál összetettebb eljárást dolgozunk ki, amely endocrin és kemoterápiás terápiára predikciós potenciált hordoz (Szekely et al., 2013). Az analízis formalinban fixált, paraffinba ágyazott emlőcarcinomák vizsgálatára alkalmas, retrospektív módon, a patológiai osztályok rutin blokkjain elvégezhető (Szász et al., 2013a). A módszer megbízhatóságának tesztelésére nagyszámú beteg tumorának vizsgálata szükséges.
B) Az eddig rendelkezésre álló génexpressziós tesztek (Mammaprint (van 't Veer et al., 2002; van de Vijver et al., 2002), Oncotype DX (Paik et al., 2004), Mapquant DX (Sotiriou et al., 2006)) a betegség diagnózisától számított 5-7 évben nyújtanak hozzávetőleg pontos prognosztikus információt. Az említett hosszú túlélés miatt azonban a késői visszaesések előrejelzése is szükséges. Ilyen eljárás kifejlesztésére eddig nem került sor, és klinikailag fontos lenne azon betegek azonosítása, akik betegségük diagnózisától számított 5-10 év után is kezelésre szorulnak. Munkánk során arra törekszünk, hogy az általunk kifejlesztendő eljárások az eddigiek eredményeinek pontosítása mellett hosszú távon is pontos előrejelző képességgel rendelkezzenek emlő-, prosztata-, vese- és egyes vastagbéldaganatokban.
C) Korunk elvárása, hogy ne csak prognosztikus, hanem lehetőleg olyan eljárások álljanak rendelkezésre, amelyek egy adott kezelésre való választ is meg tudják jósolni. Ezen ún. prediktív eljárások egy adott beteg daganatának mélyrehatóbb megismerését, biológiai folyamatainak részletesebb vizsgálatát igénylik. Az emlődaganatok kezelésében helyet kapnak a sebészi eljárások mellett kemoterápiás szerek és biológiai terápiák. Utóbbiak között jelenleg adjuváns formában a trastuzumab a leginkább elfogadott a HER2 proteint magasan kifejező vagy génjének amplifikációját mutató alcsoportban (Slamon et al., 1987; Slamon et al., 1989), első vonalban elérhető továbbá a lapatinib (Burris, 2004), de vizsgálatok folynak everolimus mTOR-inhibitorral is (Baselga, 2011, személyes közlés). A biológai terápia minden esetben a kemoterápiák kiegészítője. A biológiai eljárásokra rendelkezésre állhatnak biomarkerek, azonban a fő kezelési vonalra, a kemoterápiás kezelés előrejelzésére leginkább csak a tumor osztódási aktivitásának jellemzése adhatott támpontot. A hatástalan kemoterápiás kezelések gyakoriságát 40-90%-ra teszik. Egy adott kemoterápiás kezelés költsége igen eltérő lehet, ez függ a kezelés árától, az adott biztosítási rendszertől, és adott egészségügyi ellátó rendszer általános költségeitől. Kifejezett költségcsökkentés valósulna meg, ha olyan eljárás lenne elérhető, amely a kemoterápiás kezelés hatásosságának előrejelzésére alkalmas. A kezelésre adott válasz előrejelzése azért is fontos lehet, mert a kemoterápia mellékhatásai az életminőséget ronthatják, és további kiadásokat vonnak maguk után. Az optimális kezelés azonosítása tehát több ponton költségcsökkentő hatású, amelyeken felül QALY pontban kifejezhető életévnyereséget is okoz, hozzáadott értéke így kimagasló.
A rutin patológiai minták mellett keringő tumorsejtek azonosítására és vizsgálatára is vállalkozunk, amelyek tulajdonságait feltérképezve ugyancsak az életkilátások és a kezelésekre adott válasz pontosabb előrejelzését tervezzük.
Összegezve, olyan biomarkerek és eljárások meghatározását célozzuk meg, amelyek a rutin patológiai minták felhasználásával működnek, optimális esetben a szisztémás kezelére adott választ előre jelzik, kelet-európai és közel-keleti viszonylatban az átlagos beteg és kezelőorvosa számára elérhetőek, a diagnózistól számított hosszabb távra is előrejelzést adnak. Ezen kérdések miatt célul tűztük ki, hogy egy olyan biomarkereket azonosítsunk, illetve eljárást fejlesztünk ki, melyek megoldást keresnek az ismertetett problémákra. A kutatási projektek során egy olyan eljárások kifejlesztése történik, amelyekre a betegek részéről valós klinikai igény van, a kezelés meghatározásában több ponton nyújtanak támogatást a kezelőorvosnak.
Login
