Thesis supervisor: Gyula Végső
Location of studies (in Hungarian): SE Transzplantációs és Sebészeti Klinika Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
A szervátültetés a különböző végstádiumú szervi elégtelenségben szenvedő betegek világszerte elfogadott kezelési lehetőségét jelenti. A transzplantáció eredményei, köszönhetően a mind korszerűbb immunszupresszív kezelésnek is, egyre javulnak, a betegek egyre hosszabb ideig élnek. A szükséges, folyamatosan alkalmazott immunszupresszív kezelés, az immunszupprimált állapot következményeként viszont növekszik a rosszindulatú daganatok kialakulásának a kockázata. A poszttranszplantációs daganatok a kezelésre rosszabbul reagálnak és a prognózisuk is rosszabb, mint a nem transzplantált lakosság hasonló daganataié. Növekvő gyakoriságuk és kedvezőtlen prognózisuk miatt a tumorok a transzplantált betegek sorsának egyik meghatározó tényezőivé váltak. A recipiensek halálozásában a cardiovascularis okok mellett egyre nagyobb a szerepük. A poszttranszplantációs daganatok igen komoly problémát jelentenek. Törekednünk kell tehát az általuk okozott kockázat mérséklésére a daganatos morbiditási és mortalitási mutatók javítására. Ebben lehet segítségünkre a betegtájékoztatás (karcinogén hatások elkerülése), a transzplantált betegek rendszeres onkológiai jellegű ellenőrzése a rákelőtti állapotok és a daganatok korai felismerése és kezelése érdekében, továbbá az immunszuppresszió okozta tumoros kockázat mérséklése. Ez az általános törekvés konkrét feladatok elé állítja a hazai szervátültetésben érintett szakembereket is mind az alapkutatás, mind a betegellátás szintjén. E témában szerény eredményt már sikerült felmutatnunk. In vitro és állatkísérletes munkánkban mutattunk például rá a mycophenolsav (a gyakorlatban alkalmazott immunszupresszív szer) humán B-sejtes non-Hodgkin lymphomákra gyakorolt antiproliferatív és apoptózist indukáló, a terápia számára ígéretesnek látszó hatására. A szervátültetést követő daganatok kezelésének az egyik legkritikusabb pontja és kérdése éppen az immunszuppresszió, melyre az életfontosságú transzplantált szervek (szív, tüdő, máj) esetében a graft védelme érdekében szükség van, ugyanakkor gátja lehet az onkológiai kezelésnek. Az ideális az olyan immunszupresszív szer alkalmazása lenne, mely hatékony védelmet tud nyújtani a transzplantált szerv számára, ugyanakkor nem rontja az onkológiai terápia eredményét, esetleg még segédkezet is jelenthet. Erre a sejtproliferáció (lymphocyta proliferáció) gátlásával ható vegyületek, mint a PSI/mTOR gátlók (proliferation signal inhibitor/mammalian target of rapamycin), valamint a mycophenolsav és származékai látszanak alkalmasnak. A daganatban szenvedő transzplantált betegek immunszuprresziójának kiválasztásakor az irodalom elsősorban elvi megfontolások alapján ezeket a vegyületeket ajánlja. Alkalmasságuk részben bizonyított, de számos ponton bizonyításra vár. Elgondolásunk szerint az egyénre szabott immunszupresszív kezelést szolgálhatná a transzplantált betegből eltávolított daganatok mTOR aktivitásának immunhisztokémiai meghatározása és az mTOR-gátló gyógyszerre történő váltás ennek eredményétől függő mérlegelése. A vizsgálatokat részben prospektíven, részben a már korábban eltávolított poszttranszplantációs tumorok szövettani anyagában, retrospektíven is el lehetne végezni. Ugyancsak ezt a célt szolgálhatná a májrák miatt májtranszplantált betegek esetében az mTOR aktivitás meghatározása a májjal együtt eltávolított májrákban. Kísérletes körülmények között vizsgálhatnánk, hogy hatással vannak-e egyáltalán az mTOR gátló vegyületek, illetve a mycophenolsav a májrák növekedésére, befolyásolják-e a hepatocellularis carcinoma kialakulásában etiológiai szerepű hepatitis C vírus replikációját. Az eredmények objektív alapul szolgálhatnának a májrák miatt májtranszplantált betegek immunszuppressziójának megválasztásakor. A lymphomákkal kapcsolatos kísérleteink folytatásaként jöhet szóba a mycophenolsav és az mTOR gátlók, illetve ezek citosztatikummal való terápiás kombinációja. A poszttranszplantációs lymphomák akár 30%- ban is érinthetik a központi idegrendszert. A kialakított állatkísérletes modellben (SCID egerek agyába oltott lymphomák viselkedésével már korábban foglalkoztunk) vizsgálhatnánk, hogy per os adagolás mellett hatással van-e a mycophenolsav és a rapamycin az agyi lymphomák növekedésére. Az alapszintű kutatás mellett bőven kínálkozik lehetőség a daganatok okozta kockázat mérséklésére a klinikum szintjén is. A Budapesten transzplantált betegeket csaknem teljes egészében a Transzplantációs és Sebészeti Klinika ambulanciáin ellenőrizzük. Jelenleg mintegy 1300 szervtranszplantált beteg jár rendszeres kontrollra. Ekkora létszámú betegcsoport onkológiai szűrővizsgálatának megszervezése és kivitelezése komoly feladatot és kihívást jelent, egy centrum ilyen típusú követéséről a nemzetközi irodalomban kevés adat található. A tervezett szűrővizsgálat sikeres megvalósítása a betegek és a szakmai ismeretek számára egyaránt előnnyel szolgálhat.
Tartós immunszupresszív kezelésben nemcsak szervtranszplantált betegek részesülnek, hanem például autoimmun betegségben szenvedők is, akiknél a daganatok hasonló kockázatot jelentenek. Az immunszuppresszió és a daganatok közötti összefüggések kutatása és annak eredményei e betegek számára is hasznos lehet.
Az említett példák (és remélhető további ötletek) elméleti és klinikai jellegű tudományos, doktori iskolai munka végzésére kínálhatnak teret és lehetőséget. A munka gyakorlati megvalósulásához ígéretet jelenthet a Semmelweis Egyetem I.sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézete és a Transzplantációs és Sebészeti Klinikája között kialakult és korábban már eredményeket is felmutató együttműködés.
Login
