Thesis supervisor: Zoltán Ungvári
Location of studies (in Hungarian): NEw York MEdical C. Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
A keringési rendszer betegségei (ischemiás szivbetegség, stroke, vesebetegség) az idős kori halálozás vezető okai. Azonban azok a kórélettani mechanizmusok amelyek mind a nagy, min a kis erek öregkori elváltozásaiért (pl. atherosclerosis, glomerulosclerosis) felelősek még nem pontosan ismertek. Korábbi vizsgálataink során kimutattuk, hogy az erek öregedése jellemző funkcionális és fenotipusos változásokkal, igy fokozott oxidativ stressel, endotheliális diszfunkcióval (pl. csökkent NO termelés) és a gyulladásos folyamatok beindulásával (pl. gyulladásos gének - IL-6, ICAM-1,NOS - expressziója) jár együtt (pl.: Circ Res. 2002;90(11):1159; The FASEB Journal, 2003.;17(9):1183; Physiol Genomics 2004;17 21).
A jelen PhD program tematikája három, az erek öregedésével kapcsolatos kérdéskör kutatására irányul:
1) Előzetes eredményeink alapján feltételezzük, hogy mind a vaszkuláris NAD(P)H oxidase aktivitása, mind a mitochondriumok szabadgyök termelése megnő, ami hozzájárul az endothel sejtekben mérhető emelkedett H2O2 szintekhez és fokozott NF-B aktivációhoz. Ezen a témán belül a fokozott oxidativ stress és a gyulladásos mechanizmusok közötti ok-okozati kapcsolatot vizsgáljuk a molekuláris élettan módszereivel (konfokális mikroszkópia, szabadgyök mérések, géntranszfekció, organoid kultúra, transzkripciós faktor aktivitás mérések, génexpressziós vizsgálatok stb).
2) Kisérleteink hosszú távú célja az, hogy olyan farmakológiai kezeléseket talaljunk, amelyek az erek öregedését illetve az endothelium atherogén elváltozásait megelőzni képesek. Kimutattuk, hogy öregedés során emelkedik mind a plazma TNFα szintje, mind az érfal TNFα expressziója. Bár a TNFα-ról tudott, hogy a NAD(P)H oxidázt aktiválni és a gyulladásos folyamatokat beinditani képes, a TNFα gátló kezelés hatását az erek öregedésére még nem vizsgálták. Ezen a témán belül az érfali TNFα-TNFα konvertáz enzim rendszer szerepét vizsgáljuk az endothelsejtek apoptózisában, az endotheliális diszfunkció kialakulásában, a gyulladásos folyamatok beindulásában, a fokozott monocyta adhesióban illetve a myocardium (ultrahang, szivkatheterezés) és a vese funkcionális változásaiban.
3) A harmadik témakör az öregedést bizonyitottan lassitó kalória restrikció és a kalória restrikciót utánzó vegyületek (pl. a nukleáris hiszton deacetiláz sirtuinokat aktiváló resveratrol) vizsgálatát foglalja magába. Feltételezzük, hogy a kalória restrikció az erekre protektiv, gyulladásellenes hatást fejt ki. Célunk ezen hatások részletes vizsgálata (pl. mitokondriális funkció, oxidativ stress, NF-B aktiváció, FOXO transzkripciós faktorok szerepe stb) illetve a kalória restrikció és a resveratrol kezelés által indukált molekuláris és funkcionális változások összehasonlitása.
A fenti témák széles körüen hasznositható biogerontológiai és vaszkuláris biológiai/nefrológiai képzést nyújtanak, megismertetve a hallgatókkal az integrált modern molekuláris élettan változatos methodikai eszköztárát (e.g.: Am. J Pathology 2006;168(2):629; Circulation 2005;111(18):2364; Circulation, 2003.108(10):1253; Am J Physiology 2007;293:H919-927; Nature Medicine 2007 Apr;13(4):477-485.; Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;293:H909-918 ; Am J Physiol 2007;293:H37-H47; Am J Physiol 2007;292:H2417-H2424; Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27(4):776-82.; Am J Pathology 2007;170(1):388-698;)
Login
