Thesis supervisor: Tamás Radovits
Location of studies (in Hungarian): SE Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
A ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) kulcsfontosságú intracelluláris másodlagos hírvivő molekula a kardiovaszkuláris rendszerben. Fiziológiás körülmények között az endothelsejtek által termelt nitrogen-monoxid (NO) a környező vaszkuláris simaizomsejtekbe diffundál és aktiválja receptorát a szolubilis guanilát cikláz enzimet. Az ily módon működésbe lépett szolubilis guanilát cikláz cGMP-t termel, amely számos fontos szignáltranszdukciós útvonalat aktivál a sejtekben, legjelentősebb élettani következményként vazorelaxációt, thrombocita-aggregáció- ill. sejtproliferáció-gátlást eredményezve. Ezen folyamatok fő limitáló tényezője a foszfodiészteráz-5, mely a cGMP enzimatikus lebontása révén inaktiválja cGMP-jelátviteli utakat a sejtben.
A szív- és érrendszer számos kórélettani folyamatában figyelték meg a NO - szolubilis guanilát cikláz – cGMP -jelátvitel csökkent működését. A közelmúlt kutatási eredményei szerint minden, fokozott nitro-oxidatív stresszel társuló kardiovaszkuláris kórállapot (pl. akut miokardiális infarktus, diabeteses cardiomyopathia, szívelégtelenség, miokardiális ischemia-reperfúziós károsodás nagy szívműtétek kapcsán vagy szívtranszplantáció után, endarterektómia utáni neointima-proliferáció) többek közt a NO biohasznosíhatóságának ill. a szolubilis guanilát cikláz oxidatív károsodásának következtében csökkent cGMP-szignalizációval társul. E pathobiokémiai és kórélettani megfigyelések fényében a cGMP-jelátvitel farmakológiai modulációja (serkentése) potenciális molekuláris támadáspontként jelenik meg számos szív- és érrendszeri kórkép kezelésében.
A nitro-oxidatív stressz kivédése (pl. nagy hatékonyságú katalitikus antioxidánsok segítségével) illetve a cGMP-jelátvitel farmakológiai modulációja (pl. a cGMP-termelés serkentésével (szolubilis guanilát-cikláz aktivátorok és –stimulátorok) ill. a cGMP-lebontás gátlásával (foszfodiészteráz-5-gátlók) a legújabb kutatási eredményeink szerint kardioprotektív hatással bírhat.
A téma alapvetően experimentális jellegű, a nitro-oxidatív stresszhez és a cGMP-szignalizációhoz kapcsolódó kórélettani folyamatokat vizsgálja az alábbi releváns kardiovaszkuláris kórállapotok kis- és nagyállatmodelljein: 1-es és 2-es típusú diabetes mellitushoz ill. metabolikus szindrómához társuló cardiomyopathia, időskori kardiovaszkuláris diszfunkció, akut miokardiális infarktus, regionális és globális kardiális iszkémia/reperfúzió, kardiopulmonális bypass, szívelégtelenség, szívtranszplantáció. A legmodernebb funkcionális vizsgálómódszerek (invazív hemodinamikai vizsgálatok kamrai nyomás-térfogat analízissel, in vivo és in vitro vaszkuláris funkcionális mérések, képalkotó vizsgálatok) alkalmazása mellett szövettani, immunhisztokémiai, biokémiai és modern molekuláris biológiai módszerek állnak rendelkezésre a szöveti, sejt- és molekuláris szintű folyamatok vizsgálatára.
A munka fő célja, hogy a nitro-oxidatív stressz és a cGMP-jelátvitel pathofiziológiai szerepének pontosabb megértésével olyan új prevenciós vagy terápiás lehetőségeket találjunk, amelyek a jövőben eredményesen lehetnek bevethetők számos kardiovaszkuláris betegség kezelésében.
Login
