Thesis supervisor: Judit Kocsis
Location of studies (in Hungarian): Semmelweis Egyetem Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
Háttér
Európában hazánk sajnos első helyen áll a vastagbéldaganatok okozta megbetegedés és halálozás terén. Magyarországon évente mintegy 8000 halálesetért felelős a colorectalis daganat. Számos örökletes és szerzett kockázati faktor ismert, melyek együttes fennállása a betegség kialakulásához vezet. Azt azonban nem tudjuk pontosan, hogy hazánkban mi okozza a feltűnően magas morbiditási adatokat. A külső, környezeti, életmódbeli tényezőkön kívül olyan genetikai háttér is feltételezhető, mely a hazai populációban gyakoribb. Az ún. familiáris vastagbéldaganatok körülbelül 20-30%-ban fordulnak elő világszerte, és ezek az esetek nem sorolhatók be egyik ismert genetikai hátterű, örökletes CRC szindrómába sem. Az esetek nagy része ugyanakkor sporadikus, itt is nagyon kevés ismerettel rendelkezünk a genetikai háttérre vonatkozóan. Ez vezette a Semmelweis Egyetem III. sz Belgyógyászati Klinika onkológusait és kutatóit arra, hogy a vastagbéldaganatok eddig még ismeretlen genetikai kockázati tényezőit kutassa a magyar populációban. Számos genetikai rizikófaktort írtak le, ezek általában gyengék, az esélyarány (odds ratio) legtöbbször a 1,5-t sem éri el, és a genetikai rizikófaktorok additív hatását sem lehetett eddig igazolni. Kutatócsoportunk 2007-ben közölte azt a megfigyelését, hogy egy, a 6-os kromoszóma rövid karján, az MHC régióban található gének együtt öröklődő variánsai által alkotott ún. kiterjesztett (tehát az egész régión végig húzódó) haplotípus, az ún. 8.1 ősi (ancestral) haplotípus (AH8.1) hordozóinak a kockázata arra, hogy CRC-ban megbetegedjenek lényegesen nagyobb, mint a nem-hordozóké. Az odds ratio 2,5 volt, és ez még lényegesen magasabb volt a 70 évesnél fiatalabb betegekben és a nőkben (OR >4!). A vizsgálat részletei a mellékelt publikációkban találhatók. A 8.1 ősi haplotípus egy olyan genetikai konstelláció, mely módosult immunválasszal jár, a hordozó egyénekben magasabb pl. az autoantitest szint termelés, hajlamosabbak bizonyos autoimmun betegségek kialakulására és előzetes megfigyelésünk szerint a colorectalis daganat kialakulására is.
A doktori program célja
A program során a fent leírt összefüggést szeretnénk egyéb solid daganatokban , így tüdőtumorban, petefészek daganatban és emlődaganatban is bizonyítani. Emellett, hazai multicentrikus vizsgálatban szeretnénk az eredeti, colorectalis daganatokban tett megfigyelést nagyobb esetszámon is megerősíteni. Ha az eredeti megfigyelés reprodukálható lesz, akkor a magas odds ratio indokolttá teheti a MHC régió genotípusainak vizsgálatát a CRC rizikó mindennapi előrejelzésében, akár a colonoscopiás vizsgálat indikációjának meghatározásában is.
A keresztmetszeti vizsgálatok mellett olyan hosszanti betegkövetést tervezünk, melyben azt elemezzük, vajon a fenti 8.1-es ősi haplotípus hordozása, a velejáró módosult immunválasz révén befolyásolja-e a már kialakult daganatos betegség lefolyását. Továbbá olyan, szérumból könnyen mérhető és a fenti haplotípussal összefüggő immunológiai „markerek” azonosítását tervezzük, melyek segíthetnek a daganat kiújulásának, lefolyásának prognosztizálásában.
Betegek és módszerek
A colorectalis utánkövetéses vizsgálatba olyan beteget vonunk be az együttműködő centrumokkal, akiknél a CRC diagnózisát frissen állították fel és beleegyezésüket adják a vizsgálatba. Legalább 400-500 újonnan diagnosztizált CRC beteg perifériás vér DNS mintáját és szérum mintáját tervezzük vizsgálni. Kontrollként olyan nemben és korban illesztett egyéneket tervezünk bevonni, akik colonoscopiás vizsgálatra kerülnek, és akiknél a vizsgálat a CRC vagy e betegség prekurzor formáinak fennállását egyértelműen kizárja (250-300 kontroll).
A longitudinalis vizsgálat során a fenti genetikai haplotípus mellett olyan egyéb szérumból mérhető markerek azonosítását/kutatását tervezzük, amelyek segítséget jelentenek a colorectalis daganatok prognosztizálásában (pl. kiújulás kockázatának megítélésében). Itt is korábbi megfigyeléseinkből indulunk ki (lsd irodalomjegyzék Kocsis et al 2010), melyek szerint a solubilis HSP70 szintje korrelációt mutat a korai vastagbéldaganatok kiújulásával, sőt, prognosztikai értékét szignifikánsan növelni lehet, ha a sHSP70 mellett meghatározzuk két akut fázis fehérje, a CRP és a C1inhibitor (C1INH) szérumszintjét is. A három marker egymástól függetlennek és additívnak bizonyult a rosszabb prognózis kimutatásában. Ezen eredményeket is meg szeretnénk erősíteni nagyobb beteganyagban és egyéb solid daganatos kórképekben.
A tüdőtumoros betegminták vizsgálata a SE Tüdőklinikán 2007 óta zajlott közös mintagyűjtés eredményének feldolgozása. 125 kissejtes és nem kissejtes tüdőrákban szenvedő beteg genetikai mintája kerül feldolgozásra a korábban kidolgozott módszer szerint, azt elemezve, vajon a 8.1-es ősi haplotípus hordozása ezen malignitás kialakulásának is rizikótényezője-e, a legismertebb faktor, a dohányzás mellett. Hasonló vizsgálatot tervezünk a későbbiekben emlőtumor és hám eredetű petefészektumor miatt kezelt/gondozott betegcsoportban is, szintén más hazai onkológiai centrummal/centrumokkal való együttműködés keretében.
Login
