A szájüregi humán papilloma vírus (HPV) szűrésének jelentősége, valamint az extracellularis matrix és sejtkapcsoló struktúrák szerepe a szájüregi daganatok patogenezisébe
Thesis supervisor: Péter Hermann
Location of studies (in Hungarian): Semmelweis Egyetem Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
A HPV-nek közel 100 típusát ismerjük, melyből körülbelül 50 típus terjed nemi úton. A HPV típusait rákkeltő képességük szerint két csoportra osztjuk: ez alapján beszélhetünk magas- és alacsony kockázatú csoportról. Léteznek a vírusnak olyan típusai is, amelyekről jelenleg még nem tudjuk, mekkora eséllyel okoznak elváltozást, ha okoznak egyáltalán. A HPV inkább a genitalis régióban kapott nagyobb figyelmet, holott a szájüreg rosszindulatú daganatai vonatkozásában e vírusok szerepe is felmerül, ezek kapcsolata a méhnyakrák esetében már bizonyított tény.
2007-ben a SE Fogpótlástani Klinikán felállt egy munkacsoport, amely a HPV szájüregi szűrésével foglalkozik. Mivel a HPV nemi úton terjed (STD) mindkét nemet érintheti. Nők esetében könnyebb a szűrővizsgálat, mivel a nők többnyire rendszeresen járnak nőgyógyászati vizsgálatra, ezzel ellentétben a férfiak inkább csak panasz esetén fordulnak szakorvoshoz. A szájüregi HPV mintavétel előnye, hogy egy fogorvosi vizsgálat során elvégezhető, kevésbé intim, mint a genitális mintavétel, így valószínűsíthető, hogy a páciensek hosszú távon szívesebben választanák ezt az utat. A munkacsoport az oralis- és genitalis HPV összefüggéseit kutatja.
A mintavétel (1.) Non-invazív módszerrel történik a szájüreg nyálkahártyájáról. A mintavételt exra- , intraoralis száj- és stomatoonkologiai vizsgálat előzi meg, a páciens kérdőívet tölt ki. A szájüregi mintavétellel párhuzamosan megfelelő szakorvos által, másik intézményben genitális mintavétel is történik. (2.) Parafinblokkba ágyazott szövettani mintákból történik a HPV kimutatása.
A mintákból HPV tipizálás PCR technikával történik.
Az elmúlt években a sejtadhéziónak egyre nagyobb jelentőséget tulajdonítottak a tumorok kialakulásában és progressziójában (Furuse és mtsai 1999). A sejtkapcsolatok létrejöttében a plazma membrán speciális fehérjéinek, a sejtadhéziós molekuláknak jelentős szerepe van. Emellett a sejt-sejt és sejt- és extracelluláris matrix (ECM) kapcsolata döntő fontosságú a tumoros átalakulásban és a tumorok terjedésében (Rintala és mtsai 1999). Számos adat utal arra, hogy az extracellularis matrix egyes komponensei, így egyes transzmembrán molekulák, mint a syndecan, változnak a carcinogenesis során. Újabb adatok arra utalnak, hogy a sejtfelszíni heparan sulfat proteoglikanok (HSPG) szerepet játszanak a humán papilloma vírus (HPV) fertőzésben is, mivel a vírus sejtfelszíni receptoraként szolgálnak (Giroglou és mtsai 2001, Shafti-Keramat és mtsai 2003). Ezek közül a syndecan-1 az egyik olyan fontos molekula, amely a HPV receptoraként szolgálhat (Shafti-Keramat és mtsai 2003).
Mindezen ismeret felveti, hogy a szájüregi daganatokban és daganatelőtti elváltozásaiban tanulmányozzuk egyes sejtkapcsoló molekulák expresszióját és ezek összefüggését egyes ECM molekulákkal, kiemelten a HPV receptoraként is működő syndecan-1-gyel, párhuzamosan a mintákban észlelt HPV meghatározásával.
A claudin elnevezés a latin „claudere”, „bezár” szóból származik. 1998-ban Tsukita és munkatársai két tight junction fehérjét azonosítottak, a claudin-1-t és a claudin-2-t. Az integráns transzmembrán claudin-családnak jelenleg 24 tagja ismert (Chiba és mtsai 2003, Tsukita és mtsai 2008).
Két sejtet legalább két különböző claudin molekula köt össze, amelyek homo-, vagy dimereket (esetleg trimereket) képezve kapcsolódnak össze. A claudinok kapcsolatban állnak a cytoskeleton aktin komponenseivel (Furuse és mtsai 1999, Tsukita és Furuse 1999) és az intracellularis jelátviteli mechanizmusokban is részt vesznek (Ivanov és mtsai 2004).
Számos adat utal arra, hogy a claudinok fokozott vagy csökkent expressziója a carcinogenesisben is szerepet játszik, legalábbis kóros eltérésük számos tumorban megfigyelhető (Tsukita és mtsai 2008)
A claudinok szerv és szövet specificitást is mutatnak. A TJ-k szorossága határozza meg, hogy milyen típusú hám alakul ki, és ez összefügg azzal, hogy a claudinok milyen kombinációban és arányban vannak jelen az adott kapcsolatban (Gonzalez–Mariscal és mtsai 2003). Különösen fontossá válhat a claudinok szerepe a laphám esetében, amely ún. „rezisztens” epithelium. Ezen típusú hámban a sejtpolaritásnak, melynek a claudinok meghatározói, különösen fontos szerepük van.
A különböző kórokozók, mint baktériumok, vírusok, allergének is célpontként használhatják a TJ-t
Újabb adatok arra utalnak, hogy a sejtfelszíni heparan sulfat proteoglikanok (HSPG) szerepet játszanak a humán papilloma vírus (HPV) fertőzésben, mivel a vírus sejtfelszíni receptoraként szolgálnak. Ezek közül a syndecan-1 (Sy-1) az egyik olyan fontos sejtfelszíni molekula, amely a HPV receptoraként szolgálhat (Sahafti-Keramat és mtsai 2003).
Célkitűzések, kérdésfelvetés
Az irodalom adatai alapján bizonyítottnak tekinthető, hogy a TJ fehérjék expressziója változik a carcinogenesis és a daganatok progressziója során.
A szájüreg hámszerkezete, mint kifejezetten polarizált, „rezisztens” hám fokozottan érzékeny a sejtkapcsolatokban beálló eltérésekre, mely a neoplasia során megfigyelhető, azonban ennek molekuláris alapjai nem tisztázottak.
Ezen ismeretekre és irodalmi adatokra alapoztuk hipotézisünket, mely a következő:
A TJ egyes protein összetevői a carcinogenesis során változnak, eltérnek a normális sejtkapcsoló struktúrák összetételétől. A TJ fehérjék expressziójának változása összefügg egyes ECM molekulák eltéréseivel. Feltételezzük, hogy eltérés van egyes HPV típusok hatására kialakuló hám alterációk között, a TJ fehérjék összetételének és mennyiségének vonatkozásában.
Login
