Thesis supervisor: Gábor Békési
Location of studies (in Hungarian): Semmelweis Egyetem, II. sz. Belgyógyászati Klinika Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
Elméleti háttér:
A szabadgyökök a rájuk jellemző párosítatlan elektron állapotnak köszönhetően nagy reaktivitással és károsító hatást eredményezve lépnek kapcsolatba a biológiai rendszerek alapvető összetevőivel, a szénhidrátokkal, fehérjékkel, lipidekkel és nukleinsavakkal egyaránt. Az általuk indukált láncreakciók eredményeként az emberi szervezet valamennyi részét érintő, szerteágazó, kóros klinikai megnyilvánulások alakulhatnak ki. Az oxidatív stressz szerepét a atero-onkogenezisben, az öregedés folyamatában, a gyulladásos bélbetegségek, a diabetes mellitus, a cataracta kialakulásában -hogy csak a legfontosabbakat említsük- számos meggyőző adat bizonyítja.
Obszervációs vizsgálatok egész sora támasztja alá a tényt, hogy a hormonálisan aktív életkorú nők egyértelműen védettek az egyik legfontosabb és népegészségügyi szempontból kiemelt jelentőségű kórállapottal, a talán leginkább szabadgyökös mechanizmus talaján kialakuló ateroszklerosissal szemben. Ezen megfigyelésből kiindulva kezdte vizsgálni munkacsoportunk az ösztrogének majd később az egyéb szteroid hormonok illetve szintézisük közti termékeinek akkor még csak feltételezett antioxidáns hatását. Sikerült igazolnunk, hogy az aldoszteront leszámítva valamennyi szteroid véghormon gyökfogó képességgel rendelkezik. Bebizonyosodott továbbá, hogy néhány intermedier metabolitnak is van hasonló tulajdonsága.
Az antioxidáns képesség hátterét vizsgálva megfigyeltük, hogy az ösztradiol, a tesztoszteron és a kortizol a neutrofil granulocyták myeloperoxidáz enzimjének (MPO) fokozott felszabadulásához vezetnek in vitro és in vivo körülmények között. A magasabb szteroid szintekkel járó fiziológiás állapotokban észlelt nagyobb plazma MPO koncentrációk is ezt támasztották alá. A jelentős gyöktermelő képességekkel rendelkező, humán neutrofil granulocytákhoz MPO-t adva gátolt szuperoxid anion képzést tapasztaltunk, míg az enzim inhibitorát alkalmazva az említett szabadgyök fokozott képzését figyeltük meg. Az MPO inhibitorok egyébként állatkísérletben az érfal intima-media vastagságát növelték, tehát aterogénnek bizonyultak. Az említettekből és még néhány kiegészítő vizsgálat eredményéből kiindulva arra a következtetésre jutottunk, hogy a szteroid vegyületek antioxidáns tulajdonságának hátterében egy az endokrinológiai szabályozásokból ismert, negatív visszacsatolásszerű mechanizmus állhat, amelynek lényege a MPO enzimnek illetve az általa katalizált reakció végtermékének (hypoklórsav) a szabadgyök termelés első reakcióját szabályozó NADPH oxidázra kifejtett gátló hatása állhat. Az itt felsorolt adatok jó nevű, angol nyelvű folyóiratokban kerültek közlésre, és nemzetközi kongresszusokon szereztek elismerést.
Célkitűzések:
Eddigi eredményeink számos további kérdést és megoldandó problémát vetnek fel. Ezek kidolgozását az elkövetkező időszakban tervezzük elvégezni. A munka hatékonysága szempontjából, de az esetlegesen érdeklődő, fiatal kollégák tudományos tevékenységének előmozdítása oldaláról nézve is fontosnak érezzük a témának a Ph. D. programok sorába történő felvételét.
Az alábbi kérdésekre keressük a közeli jövőben a választ:
1.: Az in vitro körülmények között antioxidáns szteroid metabolitok (első lépésben a dehidroepiandroszteron) ezen pozitív tulajdonsága eredményez-e egyfajta protektív hatást experimentálisan létrehozott oxidatív stressz állapotában állatkísérletek során?
2.: Az egyes szteroidok által okozott MPO szint emelkedés hátterében fokozott enzim termelés vagy nagyobb mértékű felszabadulás áll?
3.: Van-e szignifikáns eltérés élettanilag különböző szteroid szintekkel rendelkező és ezáltal például kardiovaszkulárisan eltérő rizikó állapotban lévő embercsoportok MPO értékei között?
4.: Tapasztalható-e MPO koncentrációbeli különbség az egyes szabadgyökös eredetű betegségekben? Válhat-e esetlegesen a MPO érték a szív-érrendszeri megbetegedések, a gyulladásos bélbetegségek és bizonyos onkológiai elváltozások prediktorává?
5.: Észlelhető-e valamiféle MPO-értékbeli eltérés szabadgyökös eredetűnek tartott, humán betegségekre fogékony vagy azokat még experimentálisan sem mutató, természetes és kísérleti állatcsoportok között?
6.: Van-e valamilyen befolyása az antioxidáns szteroid vegyületeknek a szabadgyök termelésben kulcsszerepet játszó enzimek (MPO, SOD, NADPH-oxidáz) gén-expressziójára?
7.: Tisztázható-e esetleges hatás-szerkezet összefüggés a szteroid struktúrák egyes összetevőit illetően az antioxidáns hatás tekintetében?
8.: Milyen különbség van a szteroid hormonhiányos állapotok kezelésében alkalmazott terápiás lehetőségek között az MPO és a többi említett enzim mennyiségének, működésének vonatkozásában?
9.: Kimutatható-e MPO- koncentráció/aktivitás növekedés és ezáltal gátolt antibakteriális szabadgyök képzés tartós glükokortikoid kezelésben részesülő betegeknél jelentkező infekcióval párhuzamosan? Válhat-e a MPO az ilyen események prediktorává?
Hasznosíthatóság:
Az oxidatív stressznek a haláloki statisztikákat vezető megbetegedésekkel kapcsolatban többszörösen igazolt patogenetikai szerepére gondolva kézenfekvő, hogy a kérdéskörben akár a legkisebb, új információ is közelebb viszi az alapkutatást a szabadgyökök kórokozó mechanizmusának megértéséhez, a gyakorló orvostudomány számára pedig új markerek esetleges bevezethetőségével tökéletesebb diagnosztikus módszerek alkalmazását teheti lehetővé, az antioxidáns hatásért felelős szteroidalis struktúra részlet megismerésével pedig ugyanakkor innovatív farmakológiai lehetőségek felé is utat nyithat. A vizsgálni kívánt problémának tehát közvetlen gyakorlati hasznosíthatósága van.
Az említett kérdések eredményes kidolgozása több résztvevő, így Ph.D hallgatók tartós, kitartó együttműködését feltételezi, illetve teszi szükségessé, és egyben lehetőséget nyújt a tudományos munka iránt elkötelezettséget érző kollégák számára megfelelő számú és színvonalú közlemény publikálása segítségével a tudományos fokozat megszerzésére.
Login
