Thesis supervisor: Gábor Firneisz
Location of studies (in Hungarian): Semmelweis Egyetem, II. sz. Belgyógyászati Klinika Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
Bizonyos krónikus májbetegségek és metabolikus betegségek kapcsolata régóta ismert. Elhízott betegekben 4x-es kockázatot figyeltek meg cirrhosisból történő halálozásra, a nem elhízott populációhoz képest és ez a kockázat 2-es típusú cukorbetegek esetében is magasabb. Az összefüggés fordítva is igaz, nagyobb vizsgálatokban (Insulin Resistance Atherosclerosis Study – „IRAS”) a magasabb ALAT szint függetlenül társult inzulin-rezisztenciával és más megfigyelések is alátámasztják az intrahepaticus lipidtartalom szerepét a diabetes pathogenesisében. A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) aránya nagyobb populációs vizsgálatok szerint civilizált országokban elérheti a 30%-ot és gyakorta társul obesitassal, 2-es típusú cukorbetegséggel és metabolikus kórképekkel.
A kórosan magas intrahepaticus lipidtárolás kellően érzékeny non-invazív módszerrel (proton magnetic resonance spectroscopy - 1H-MRS) vizsgálva olyan állapotokban –például 4-5 évvel korábbi gestatios diabetest követően- is kimutatható már, amelykor a glükóztolerantia még nem kóros, de a beteg kockázata későbbi cukorbetegség kialakulása szempontjából már magas.
Epidemiológiai és ehhez illeszkedő molekuláris vizsgálatok adatai szólnak a krónikus C-vírus fertőzés és a diabetes mellitus, valamint az inzulinrezisztencia kapcsolata mellett is, a kialakuló cukorbetegségnek ugyanakkor az antiviralis kezelés eredményessége szempontjából is nagy jelentősége van.
A doktori téma ezért a ckorbetegség és bizonyos májbetegségek közötti fenotípusos és genetikai összefüggések vizsgálatát célozza meg.
A vizsgálandó emberek körét több – határterületi - populáció adhatja, így a vizsgálatba tervezzük bevonni korábbi gestatios diabetesben szenvedő nőket és ugyanazon vizsgálatban a gestatios diabeteses terhességből megszületett embereket is.
További vizsgálandó betegcsoportot jelenthet a krónikus C-vírus fertőzött betegek köre, ideértve a C-vírus fertőzött májbetegek körét és a nem alkoholos steatohepatitises (NASH) betegeket is. A fenti betegcsoportokban tervezzük vizsgálni a
-szénhidrát anyagcsere zavar mértékét,-az inzulin-rezisztencia és -a béta-sejt funkciózavar mértékét (éhomi plasma glükóz, HbA1C, oralis glükóz tolerancia teszt (OGTT), un. Oralis Glükóz Inzulin Szenzitivitási (OGIS) Index (a glükóz clearance per inzulin egység változás) és HOMA2-inzulin rezisztencia-index és béta sejt funkció (HOMA2-IR, HOMA2-B) kialakulálásával.
További vizsgálnánk az enteroinzularis tengely (szérum DPP-4-aktivitás, incretin tengelyen postprandialis GLP-1 szint meghatározás) érintettségének mértékét, valamint néhány adipokin hormon esetleges szerepét a kórfolyamatok kialakulásában.
Egyidejűleg Magyarországon elsőként tervezünk olyan vizsgálatot, amelyben a kvantitatív lipidtartalom non-invazív meghatározására proton mágneses rezonancia spectroscopia (1H-MRS) segítségével történhetne, a módszerrel elsőként bizonyíthatnánk, hogy gestatios diabeteses terhességből született emberekben a kórosan magas intrahepaticus lipidtartalom már a későbbiekben várhatóan kialakuló CH anyagcserezavart is megelőzheti, az 1H-MRS ugyancsak értékes vizsgálómódszert jelenthetne a C-vírus fertőzés miatt májtranszplantáción átesett betegekben. Mindkét betegcsoportban a kialakuló kórfolyamatok (intrahepaticus lipidtárolás-inzulin rezisztencia-béta sejt funkció-CH anyagcserezavar) kialakulásának időbeli sorrendisége-szekvenciája is szinte film-szerűen pereghetne le.
A kórfolyamatok kialakulásában az antropometriai paraméterekkel való összefüggések vizsgálatán túl az enteroinzularis (DPP-4- incretin) tengellyel és az adipokin hormonszintekkel való összefüggéseket is fel lehetne tárni.
A fenti fenotípusos vizsgálatok mellett a téma másik alappillére genetikai vizsgálatokon áll:
Biobank létrehozását tervezzük párosított gyermek-anya genomiális DNS mintákból, amelyek egészséges illetve GDM terhességből származnak. A létrehozott Biobank mintáiból első lépésben 11 diabetes (2-es típus) szempontjából un. Genome Wide Association Study (GWAS)-ban már azonosított genetikai kockázati variánst vizsgálnánk mind korábban gestatios terhességet viselő nőkben, mind GDM terhességből született emberekben. A genotipizálást első lépésben a TCF7L2 rs7903146, CDKAL1 rs7756992, SLC30A8 rs13266634, CDKN2A/2B rs10811661, HHEX/IDE rs1111875, IGF2BP2 rs4402960, TCF2 rs7501939, WFS1 rs10010131, PPARG rs1801282, KCNJ11 rs5219, and FTO rs9939609 variánsain tervezzük Taqman allél diszkriminációs vizsgálattal ABI 7500 Thermo-cycler használatával. Későbbiekben a genetikai kockázati variánsok körének vizsgálata további betegcsoportokra (HCV fertőzött májbetegek) is kiterjeszthető volna.
Tekintettel arra azonban, hogy mind a GDM, mind a további betegcsoportok (NASH, HCV fertőzött betegek) egy olyan komplex zavarként alakulnak ki, amelyet a genetikai prediszpozíció és a környezeti hatások közösen eredményeznek és tekintettel a Biobank adta egyedi lehetőségekre a genetikai vizsgálatokat a későbbiekben esetlegesen bővíteni lehet (további génpolimorfizmusok vizsgálata GWAS vizsgálat, nagy teljesítményű szekvenálás), Távlati lehetőségként tervezzünk microRNS vizsgálatokat is, amelyekkel kapcsolatban különösen érdekes kérdés lehet, hogy a magzati és az anyai microRNS-ek átjutnak e a placentán és van-e szerepük a feto-maternalis (gestatios) kórképek kialakulásában vagy akár az egészséges terhesség szabályozásában.
A tervezett vizsgálatokat intézetünkben, egyetemünk társklinikáinak és intézményeinek bevonásával (SE. I. sz. Nőgyógyászati Klinika – GDM, SE Szentágothai János Tudásközpont - 1H-MRS vizsgálat, SE Transzplantációs és Sebészeti Klinika – HCV+ májtranszplantált betegek), valamint nemzetközi együttműködés keretében (Department of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Prof. Alxeandra Kautzky-Willer- EFSD New Horizons Collaborative Research Initiative Programme) tervezzük megvalósítani.
Login
