|
|
 |
|
| Témakiírás |
| |
A kutatási téma leírása:
A mellékvesekéreg-rák ritka daganat (incidenciája 0.7-2/millió/év) és prognózisa az előrehaladott stádiumokban rossz, kezelési lehetőségeink limitáltak (1). Ennél gyakoribbak, de szintén ritkák a gyomor-bélrendszeri neuroendokrin daganatok (NET), amelyek a gyomor-bélrendszer szinte bármely szakaszából kiindulhatnak (2). A vékonybél és pancreas neuroendokrin daganatok incidenciája növekszik és kezelésükben számos kihívással szembesülünk (3). Az immun ellenőrzőpont gátló kezelés számos különböző daganatban sikeres, így a colorectalis daganatok egyes formáiban, emlőrákban és melanomában, de csak kevés adat áll rendelkezésre rőla mellékvesekéreg-rákban. Több adat van neuroendokrin daganatokról, de az immunterápia szerepe még elég korlátozott jelenleg (4,5). Az immunterápia sikerét a Tumor Mutációs Terhelés (Tumor Mutational Burden, rövidítve TMB) mérésével lehet előre jelezni. A TMB a tumorszövetben kimutatható mutációk számára utal. Magasabb TMB nagyobb neoantigén kifejeződést, és ez által az immunterápiára adott jobb választ vetíti előre (6).
Célunk a TMB vizsgálata a daganatra adott terápiás válasz és túlélés előrejelzésében mellékvesekéreg- és neuroendokrin daganatokban. Néhány in silico vizsgálat már történt a TMB vizsgálatár mellékveskéreg daganatokban (7,(, de a prognosztikus jelentősége nem világos. Két tanulmány foglalkozik a TMB jelentőségével mellékvesevelő daganatokban (phaeochromocytoma-paraganglioma) (9,10). A TMB gyomor-bélrendszeri NET-ekben játszott szerepéről több adat van, de messze vagyunk egy világos képtől. További biomarkerek vizsgálata indokolt.
Kombinációs markerek megbízhatóbbak lehetnek, mint a különállóak, ezért a TMB-t nem kódoló RNS expressziós mintázatokkal (elsősorban mikroRNS) tervezzük együtt vizsgálni. Colorectalis daganatokban (11) és tüdő adenocarcinomában (12) vannak adatok a TMB és a mikroRNS expresszió kapcsolatáról.
Mesterséges intelligencia felhasználásával tervezzük kombinációs biomarkerek vizsgálatát, amelyekkel a daganatra adott válasz és a prognózis is vizsgálható.
Tekintettel arra, hogy a mikroRNS-ek a keringésben is megjelennek, amennyiben a TMB-vel szoros kapcsolatban álló szöveti mikroRNS-eket sikerülne azonosítani, ezek keringő megfelelőinek vizsgálatával minimálisan invazív folyadékbiopszia markerek is azonosíthatóak lehetnének, aminek nagy klinikai jelentősége lenne.
Célok:
1. A TMB prognosztikus jelentőségének vizsgálata mellékvesekéregrákban és vékonybél és pancreas eredetű neuroendokrin daganatokban.
2. A mikroRNS expressziós mintázat vizsgálata e szövetekben és a TMB-vel való együttes vizsgálata mesterséges intelligencia segítségével.
3. Amennyiben a TMB és mikroRNS expresszió között kapcsolat állítható fel, keringő mikroRNS markerek keresése, amelyek a TMB-t jelezve minimálisan invazív folyadékbiopszia markerként alkalmazhatók.
Tervezett módszerek:
TMB vizsgálata
i. DNS izolálás formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) mintákból
ii. Minőségellenőrzés
iii. Újgenerációs szekvenálás (NGS) a TMB és MSI (mikroszatellita instabilitás) vizsgálatára
iv. Bioinformatikai elemzés
v. A TMB és MSI – páciens túlélésre gyakorolt hatása, Kaplan-Meier elemzés
MikroRNS expressziós vizsgálat mellékvese és NET daganat szövetekben
i. RNS-izolálás
ii. RNA minőség ellenőrzés
iii. NGS (Illumina MySeq)
iv. bioinformatikai elemzés
v. útvonal elemzés – biológiai hatás vizsgálatára
Mesterséges intelligencia a TMB és mikroRNS expressziós kapcsolatának vizsgálatára
i. Potenciális kapcsolatok azonosítása
ii. Mesterséges intelligencia modell megalkotása a diagnosztika segítésére, prognosis jelzésére
TMB-t jelző keringő mikroRNS markerek vizsgálata
i. Perifériás vérből RNS izolálás
ii. RT-qPCR
iii. Mesterséges intelligencia elemzés a TMB-t jelző mikroRNS-ek kiválasztására
A TMB-hez társuló mikroRNs-ek predikciója és biológiai relevanciájuk vizsgálata
i. Bioinformatikai elemzés és útvonal elemzés (KEGG, Ingenuity)
ii. in vitro vizsgálatok sejtvonalakon a különböző kifejeződést mutate mikroRNS-ek biológiai relevanciájának vizsgálatára (transzfekció, luciferáz)
Irodalom:
1. Fassnacht M, Assie G, Baudin E, Eisenhofer G, de la Fouchardiere C, Haak HR, de Krijger R, Porpiglia F, Terzolo M, Berruti A (2020) Adrenocortical carcinomas and malignant phaeochromocytomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology 31 (11):1476-1490. doi:10.1016/j.annonc.2020.08.2099
2. Clift AK, Kidd M, Bodei L, Toumpanakis C, Baum RP, Oberg K, Modlin I, Frilling A (2019) Neuroendocrine neoplasms of the small bowel and pancreas. Neuroendocrinology. doi:10.1159/000503721
3. Araujo-Castro M, Pascual-Corrales E, Molina-Cerrillo J, Alonso-Gordoa T (2021) Immunotherapy in Adrenocortical Carcinoma: Predictors of Response, Efficacy, Safety, and Mechanisms of Resistance. Biomedicines 9 (3). doi:10.3390/biomedicines9030304
4. Fang L, Arvind D, Dowlati A, Mohamed A (2021) Role of immunotherapy in gastro-enteropancreatic neuroendocrine neoplasms (gep-nens): Current advances and future directions. Journal of neuroendocrinology 33 (3):e12943. doi:10.1111/jne.12943
5. Garcia-Alvarez A, Cubero JH, Capdevila J (2022) What Is the Status of Immunotherapy in Neuroendocrine Neoplasms? Current oncology reports 24 (4):451-461. doi:10.1007/s11912-022-01235-x
6. Jardim DL, Goodman A, de Melo Gagliato D, Kurzrock R (2021) The Challenges of Tumor Mutational Burden as an Immunotherapy Biomarker. Cancer cell 39 (2):154-173. doi:10.1016/j.ccell.2020.10.001
7. Luo Y, Chen Q, Lin J (2022) Identification and validation of a tumor mutation burden-related signature combined with immune microenvironment infiltration in adrenocortical carcinoma. Mathematical biosciences and engineering : MBE 19 (7):7055-7075. doi:10.3934/mbe.2022333
8. Xu F, Guan Y, Zhang P, Xue L, Ma Y, Gao M, Chong T, Ren BC (2022) Tumor mutational burden presents limiting effects on predicting the efficacy of immune checkpoint inhibitors and prognostic assessment in adrenocortical carcinoma. BMC endocrine disorders 22 (1):130. doi:10.1186/s12902-022-01017-3
9. Bratslavsky G, Sokol ES, Daneshvar M, Necchi A, Shapiro O, Jacob J, Liu N, Sanford TS, Pinkhasov R, Goldberg H, Killian JK, Ramkissoon S, Severson EA, Huang RSP, Danziger N, Mollapour M, Ross JS, Pacak K (2021) Clinically Advanced Pheochromocytomas and Paragangliomas: A Comprehensive Genomic Profiling Study. Cancers 13 (13). doi:10.3390/cancers13133312
10. Jin B, Han W, Guo J, Tian J, He S, Gong Y, Zhou J, He Q, Shen Q, Zhang Z (2022) Initial characterization of immune microenvironment in pheochromocytoma and paraganglioma. Frontiers in genetics 13:1022131. doi:10.3389/fgene.2022.1022131
11. Xu L, Zheng Q (2021) Identification and validation of a miRNA-related expression signature for tumor mutational burden in colorectal cancer. World journal of surgical oncology 19 (1):56. doi:10.1186/s12957-021-02137-1
12. Lv Y, Huang Z, Lin Y, Fang Y, Chen Z, Pan L, Zhang Y, Xu Z (2019) MiRNA expression patterns are associated with tumor mutational burden in lung adenocarcinoma. Oncoimmunology 8 (10):e1629260. doi:10.1080/2162402x.2019.1629260
felvehető hallgatók száma: 3
Jelentkezési határidő: 2025-05-29 |
|
|
|
|
|
|
|
Bejelentkezés
