Thesis supervisor: András Kiss
Location of studies (in Hungarian): SE II.sz. Patológiai Intézet Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
A téma alapvetően két kutatási területet integrált vizsgálatát célozza. Egyfelől a sejtkapcsoló struktúrák alkotórészeinek, ezen belül is a tight junction alkotórészek expressziós mintázatának másfelől a fehérje termelődés poszt-transzkripciós szabályozásában fontos szerepet játszó mikroRNS-ek expressziós megváltozott mintázatának szerepét tervezi vizsgálni a primer és metasztatikus májdaganatokban.
A TJ molekuláris szerkezetének feltárása során fény derült ezen struktúrák változatos szerepére, melyek számos sejtfolyamatot szabályoznak, így többek között a sejtproliferáció során egyes szignáltranszdukciós útvonalak aktivitását, a folyadékfelszívódás és szekréció mértékét is. A sejtbiológiai folyamatok kóros szabályozása folytán a sejtkapcsoló struktúrák morfológiai és funkcinális megváltozása szerepet játszik a carcinogenesisben, a tumorprogresszióban, és ezáltal a metastasisképzésben is. Ismert, hogy a TJ és fehérjéi lényeges szerepet játszanak az epithelialis-mesenchymalis átalakulás (EMT) folyamatában, mely szerep lehet fiziológiás (embryológiai, fejlődéstani), vagy pathologiás (fibrosis, daganatképződés). A carcinogenesisben és tumor progresszióban tehát egyes alkotórészek túltermelődése, vagy csökkent expressziója egymás mellett létezik, és végső soron az expressziós mintázat megváltozása jellemez egy állapotot, másfelől a TJ-k dinamikusan változó struktúrák, ezáltal az egyes szövetek áteresztőképessége, valamint egyéb funkciója, vagy ultrastruktúrális felépítése sem statikus, változik a különböző kóros folyamatok során.
A mikroRNS-ek a carcinogenezisben és a tumorok progressziójában egyaránt szerepet játszanak. A miR-k tehát poszt-transzkricpciós szinten hatnak, és transzlációs blokkot okoznak a messenger RNS-k 3’ át nem íródó (untranslated) régiójához (UTR) kötődve a fehérjeszintézis csökkentése, vagy megakadályozása által. Hatásuk szerint alapvetően megkülönböztetünk onkogén (onko-miR), és tumor szupresszor hatású miR-eket. A miR-ek megváltozott expressziója számos szolid daganatban került leírásra az adott daganat típus kialakulásában, vagy progressziójában lényeges szerepet betöltő gén mRNS, illetve fehérje expressziójában bekövetkező, a miR termelődéssel negatívan korreláló változással.
A mikroRNS-ek mintázata szövet-, illetve szervspecifikus módon szabályozott. A kóros állapotokban a mintázat egyes része megmarad, míg egyes mikroRNS-ek jellegzetesen megváltozott termelődést mutatnak. A miR-ek ezért alkalmasak lehetnek differenciáldiagnosztikai célokra, egyes elváltozások azonosítására, és egyre több adat szól prognosztikus és prediktív jelentőségükről.
A tervezett vizsgálatok a sejtkapcsoló struktúra tight junction alkotórészek közül a claudinok, az occludin és a tricellulin megváltozott expressziós mintázatának felderítését, ennek a jelentőségének a megértését tűzik ki a humán daganatok hisztogenezisének jobb megértéséhez, valamint vizsgálni kívánjuk a carcinogenesisben, a tumorok differenciációjában és progressziójában a megváltozott expressziós mintázat jelentőségét. Hasonlóképpen, a mikroRNS-ek megváltozott expresszióját tervezzük vizsgálni ebben a kontextusban, illetve a megváltozott expressziós mintázatok differenciáldiagnosztikai és prediktív jelentőségét a klinikai kezelésre adott válaszban. A humán daganatok közül a fenti kérdéseket kiemelten tervezzük kutatni a primer és áttéti májdaganatokban. A primer és áttéti májdaganatok differenciáldiagnosztikáját sok esetben már rutin szövettani vizsgálattal el lehet dönteni, de szükség lehet speciális eljárásokra, elsősorban immunhisztokémiai vizsgálatra. A dedifferenciált daganatok esetében azonban sok esetben a citológiai, szövettani morfológia nem elégséges a végső diagnózis felállításához, és a génexpressziós mintázat elemzésére van szükség. A jelenleg használt immunhisztokémiai markerek egyike sem bír 100 %-s specificitással és szenzitivitással, ezért egyes sejtkapcsoló strukturák alkotórészeinek és a mikroRNS expressziós mintázatának felhasználása is felmerül diagnosztikus, prognosztikus, vagy prediktív célra. Cél, hogy a fenti mintázatokat megismerésével adatokat nyerjünk és mélyebben értsük meg a krónikus hepatitis, cirrhosis és hepatocelluláris carcinoma (HCC), cholangiocarcinoma, valamint az áttéti májdaganatok kialakulását, közelebb jussunk a kapott eredmények differenciáldiagnosztikai felhasználáshoz és a virális etiologia, kiemelten a HCV fertőzés kóroki szerepének, molekuláris mechanizmusának a megértéséhez. A megváltozott sejtkapcsoló struktúra alkotórészek és mikroRNS expressziós mintázat prognosztikus vagy prediktív szerepét is vizsgálni kívánjuk.
Login
