 Analyzing metabolic plasticity and heterogeneity in lung tumor THESIS TOPIC PROPOSAL Institute: Semmelweis University, Budapest theoretical medicine Doctoral School of University Semmelweis Thesis supervisor: Ildikó Krencz Location of studies (in Hungarian): SE Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet Abbreviation of location of studies: SE Description of the research topic: A tüdőrák ma is a vezető daganatos halálokot jelenti, a prognózis rendkívül kedvezőtlen, az 5 éves túlélés az egyre szélesebb körben alkalmazott célzott és immunterápia ellenére is alacsony. A tüdődaganatok kezelésében az egyik legnagyobb kihívást a terápiarezisztencia kialakulása jelenti, amelyben a tumor heterogenitása és ezzel összefüggő plaszticitása kiemelt jelentőségű lehet. A tumor bioenergetikai folyamatainak megváltozása és a sejt egyik legfontosabb metabolikus szabályozójának, az mTOR-jelátviteli útvonalnak a zavara régóta ismert a tüdődaganatok több típusában, az mTOR és metabolikus gátlószerek alkalmazásával azonban még nem sikerült átütő eredményt elérni ezen tumorok kezelésében. A sikertelenség hátterében – ahogyan más terápiáknál is – a daganat idő- és térbeli változásai állhatnak, a heterogenitás és plaszticitás egyaránt hozzájárulhat a terápiarezisztencia kialakulásához. A közelmúltban végzett vizsgálatok alapján egyre inkább körvonalazódik, hogy a daganatsejtek metabolizmusa nemcsak a sejt belső tulajdonságai által - mint például a genetikai sajátosságok és az aktivált jelátviteli útvonalak - hanem a tápanyagok hozzáférhetősége, a heterogenitás, a mikrokörnyezet, valamint az egész szervezet metabolikus homeosztázisa által szabályozott tényező. Ugyanakkor az intratumorális metabolikus heterogenitás és plaszticitás fontos eleme lehet a daganat evolúciójának, a terápiarezisztencia kialakulásának és a metasztázis képzés folyamatának. A metasztatikus kaszkád részeként mind az epitheliális-mesenchymális tranzíció, mind a metasztatikus hely kolonizációja jelentős metabolikus alkalmazkodási képességet követel meg a tumorsejtektől. Az irodalmi adatokkal összhangban korábbi munkáink során igazoltuk, hogy az mTORjelátviteli útvonal, azon belül elsősorban az mTORC2 aktivitása fokozódik a metasztázis képződés során, a bioenergetikai folyamatok szerepéről azonban még kevés adat érhető el. A metabolikus heterogenitás és plaszticitás vizsgálatát elsősorban korábbi munkánkat folytatva többféle tumortípusban tervezzük: részben kissejtes tüdőcarcinomákban, amelyek a közelmúltban megjelent tanulmányok szerint kifejezett heterogenitással és plaszticitással jellemezhetők, másrészt a ma már szintén a tüdődaganatok közé sorolt lymphangioleiomyomatosisban. Deadline for application: 2024-08-31 |