 Glycine transporters as an emerging target in the treatment of chronic pain THESIS TOPIC PROPOSAL Institute: Semmelweis University, Budapest pharmaceutics Doctoral School of University Semmelweis Thesis supervisor: Kornél Király Location of studies (in Hungarian): Semmelweis Egyetem Abbreviation of location of studies: SE Description of the research topic: A glicinerg rendszer modulálásának felhasználása krónikus fájdalom csillapítására A krónikus fájdalom csillapítása a mai napig komoly kihívást jelent az orvosi gyakorlatban. Ezen belül is külön kihívást jelent a szomatoszenzoros rendszer diszfunkciója által előidézett neuropáthiás fájdalom, aminek hátterében metabolikus (diabétesz), toxikus (alkohol, keomterápia) vagy anatómia rendellenesség (gerincsérv) is állhat. Ennek egyik központi jellemzője a gerincvelőben a serkentő és gátló neurotranszmitterek egyensúlyának megbomlása, aminek helyreállítása fájdalomcsillapító hatású lehet. Például az NMDA-receptor-antagonista ketamin, ami csökkenti az excitátoros transzmissziót bizonyítottan effektív fájdalomcsillapító szer a neuropátiás fájdalom kezelésére, azonban a nemkívánatos hatásai korlátozzák a használatát. E tekintetben a legújabb adatok arra utalnak, hogy a glicinerg rendszer működésének helyreállítása a neuropátiás kezelés potenciális célpontja (Carland, J. E. és mtsi., 2014). A glicin-transzporterek, nevezetesen a GlyT2 és az 1 a glicin szinaptikus és extrasinaptikus térből történő eltávolításának fő fehérjéi, gátlásuk a gerincvelő szinaptikus és extrasinaptikus terében a glicinszint emelkedését eredményezi, ezáltal gátlószereik elősegíthetik a gátló neurotranszmisszió funkciójának helyreállítását. Korábban közölt eredményeink alapján alkalmasak lehetnek a neuropáthiás fájdalom csillapítására (Mohammadzadeh és mtsi. 2021), azonban a téma még további vizsgálatokat igényel, mivel a hatás pontos mechanizmusa még nem tisztázott. A másik távlati cél, hogy a mononeuropáthiás modellen kapott eredményeinket megvizsgáljuk lokális intrathecalis adást követően ezen a modellen, így közelebb kerülve a lokális mechanizmushoz. Emellett szeretnénk a hipotézisünket diabeteszes polyneuropáthiás állatmodellen is tesztelni. A vizsgálatokból kapott eredmények reményeink szerint lehetőséget fognak adni, a neuropáthiás fájdalom csillapítására alkalmas új hatásmódú gyógyszercsoport fejlesztésére. A nem neuropáthiás jellegű súlyos krónikus fájdalmak csillapításában az opioid fájdalomcsillapítók használata megkerülhetetlen. Azonban itt is számolnunk kell komoly mellékhatásokkal, valamint az általánosan ismert analgetikus tolerancia kifejlődésével. Az opioid fájdalomcsillapítók elsősorban a mű opioid receptor (MOR) aktiválásával fejtik ki hatásukat. Az opioid analgetikus toleranciában szerepet játszó háttérmechanizmusok néhány jelensége, például a gerincvelő hátsó szarvában az N-metil-D-aszpartát receptor (NMDAR) és protein-kináz C gamma (PKCgamma) által indukált MOR deszenzitizáció jól ismert. Azonban ezeknek a faktoroknak a klinikai kiaknázása a tolerancia csökkentésére még várat magára. Előzetes in vivo adataink alapján a glicin transzporterek (GlyT-k) újszerű megközelítést kínálhatnak az opioid analgetikus tolerancia problémájának kezelésére. A tervezett projekt fő hipotézise, hogy a GlyT-k gátlása csökkenti az opioid fájdalomcsillapító tolerancia kialakulását MOR reszenzitizációja révén a gerincvelő hátsó szarvában, a PKCgamma és/vagy az NMDAR bevonásával, anélkül, hogy negatívan befolyásolná a glicinerg szabályozást. A projekt szeretnénk megvizsgálni, hogy a GlyT gátlók milyen mechanizmuson keresztül csökkentik a MOR deszenzitiációt, hogyan változik a PKCgamma és az NMDAR aktivitása az opioid analgetikus toleranciában illetve miként változik a GlyT-k működése a folyamat során. Ezen kívül hogyan lokalizáltak pontosan a glicin transzporterek a MOR-hoz viszonyítva a gerincvelő hátsó szarvában. Deadline for application: 2024-09-30 |