témavezető: Ádány Róza
helyszín (magyar oldal): DE OEC NK Megelőző Orvostani Intézet helyszín rövidítés: DEOEC
A kutatási téma leírása:
Multifaktoriális betegségek genetikai háttere a magyar populációban
A vizsgálat háttere és célja A lipoprotein lipáz (LPL) enzim a vérben található VLDL részecskék felületén található triacilglicerolt bontja szabad zsírsavakra. Fontos polimorfizmusa a Ser447STOP mutáció. Hatására két aminosavval rövidebb enzim keletkezik, amelyre így megnövekedett enzimaktivitás lesz jellemző.
A szervezetbe jutó alkohol bontásának az első lépését, az acetaldehiddé alakítást, az alkohol dehidrogenáz (ADH) enzimek végzik, továbbontása az aldehid dehidrogenázok (ALDH) feladata. A β alegységet kódoló ADH1B (régebbi nevén ADH2) gén fontosabb polimorfizmusai az ADH1B*1 (47Arg 369Arg), az ADH1B*2 (47His, 369Arg), valamint az ADH1B*3 (47Arg, 369Cys). A γ alegység kódolásáért felelős ADH1C génnek két változata ismert, az ADH1C*1 (271Arg, 349Ile) és az ADH1C*2 (271Gln, 349Val). Az aldehid dehidrogenázok legfontosabb polimorfizmusa az ALDH2*2 (Glu487Lys). Az ADH1B*2 és ADH1B*3 az ADH1B*1-hez képest 40, illetve 80-szorosára növeli az etanol oxidácójának sebességét. Ugyanígy az ADH1C*1 az ADH1C*2-höz képest 2,5-szeresére növeli az enzimaktivitást. A nagyobb aktivitás a szervezetben acetaldehid felhalmozódását eredményezi, amely kellemetlen tüneteket okozva csökkentheti az alkoholfogyasztást. Az ALDH2*2csökkenti az ALDH enzimaktivitást, ami ugyanezt a hatást váltja ki.
Célkitűzések Célunk az volt, hogy megfigyeljük a Ser447STOP mutáció jelenlétének hatását a metabolikus szindrómával kapcsolatos labor, illetve fizikai paraméterekre. Az ADH enzimek polimorfizmusainak vizsgálata során a magyar populációban az alkoholos májbetegségek genetikai hátterét kívántuk tisztázni.
Anyag és módszer A Ser447Stop mutáció polimorfizmusát 1754, a magyar átlagpopulációt reprezentáló mintacsoporton vizsgáltuk. Az ADH polimorfizmusokat 1063 (281 májbeteg, 782 kontroll), 45-64 év közötti férfitól származó mintán vizsgáltuk. A DNS izolálás EDTA-val alvadásgátolt vérből történt, MagnaPure rendszerben. A polimorfizmusok jelenlétét LightCycler Real Time PCR rendszerben, fluoreszcensen jelölt oligonukleotidok segítségével, olvadáspont analízissel vizsgáltuk.
Eredmények Az LPL 447X mutációt nem hordozók aránya a vizsgálati populációban 80,62%, a heterozigótáké 18,02%, a homozigóta mutánsoké 1,37%. A mutáció hordozása csökkenti mind a metabolikus szindróma esélyét (OR=0,72, CI=0,55-0,94, p=0,014). Jelenléte csökkenti ezen kívül a trigliceridszintet 12 %-al (CI=6-18%, p<0,001) és növeli a HDL-koleszetrin szintjét 7%-al (CI=3-10%, p<0,001).
A vizsgálat során nem találtunk ALDH2*2 allélt hordozó mintát, így megállapíthatjuk, hogy ez a mutáció a magyar populációban nem játszik fontos szerepet.
Az ADH1B*2 allél a kontrollcsoportban 8,3%-ban, míg az esetcsoportban 4,5%-ban volt jelen. A vizsgált mutációt hordozókban a nem hordozókhoz képest a májbetegség esélye 0,5-re csökken (CI= 0,32-0,79, p=0,003). Az ADH1B*2 allél hordozása ezen kívül szignifikánsan csökkenti a túlzott alkoholfogyasztás esélyét. A mutáció hatását tovább vizsgálva azt tapasztaltuk, hogy a májbetegség kialakulására csak az alkoholfogyasztás megváltoztatása révén van hatással, önmagában nincs.
Az ADH1B*3 allél gyakorisága csak 0,1%. Leírásra került egy új mutáció, amelynek gyakorisága 1%, és a 369. aminosavpozícióban cisztein beépülését eredményezi.
Az ADH1C 271Gln allél gyakorisága a kontrollcsoportban 38,4%, az esetcsoportban 38,7%. A 349Val allél gyakorisága a kontrollcsoportban 38,7%, az esetcsoportban 39,1%. Mindkét mutáció jelenléte szignifikánsan emelte több olyan változónál az esélyhányadost, amelyek az alkoholfogyasztás gyakoriságára és mennyiségére vonatkoznak.
Haplotípuselemzéssel kimutattuk, hogy ez a két mutáció az Arg47His mutációval szorosan kapcsolt, és az ellentétes hatású allélok ritkán fordulnak elő együtt, így nem gyengítik egymás hatását jelentősen.
Közlemények
Réka Tóth, Zsuzsa Pocsai, Szilvia Fiatal, György Széles, László Kardos, Beáta Petrovski, Martin McKee, Róza Ádány: The high mortality caused by chronic liver diseases in the Hungarian population cannot be attributed to either ADH1B*2 or ALDH2*2 alleles (elbírálás alatt)
felvehető hallgatók száma: 1
Jelentkezési határidő: 2011-05-16
2025. IV. 02. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2025. május 30-án, pénteken 10.00 órakor kerül sor a BC22 irodaház Marcus Aurelius termében (1085 Bp. Baross u. 22. földszint).
Bejelentkezés
